Uno studio innovativo guidato dal Direttore Scientifico Giulio Superti Furga, presso il Centro di Ricerca CEMM per la Medicina Molecolare dell'Accademia Austriaca delle Scienze, dimostra che le cellule tumorali in rapida crescita sono sensibili verso gli squilibri nel metabolismo dei nucleotidi, i mattoni del DNA. Questa vulnerabilità può essere sfruttata per un approccio terapeutico antitumorale radicalmente nuovo.
Non solo i ricercatori di Vienna, in uno sforzo congiunto con i colleghi di Oxford e Stoccolma, identificano l'enzima MTH1 come un tallone d'Achille delle cellule tumorali maligne, ma anche, in un meraviglioso scherzo del destino, hanno scoperto l'immagine speculare chimica di un farmaco esistente anti-cancro chiamato crizotinib che risulta essere un inibitore efficace dell'attività MTH1. Lo studio è stato pubblicato online in anticipo dalla celebre rivista scientifica Nature il 2 aprile 2014.
L'importanza di MTH1 inizia alle forche di replicazione, dove le molecole di DNA vengono duplicate dal modello-guida del montaggio seriale dei blocchi nucleotide. E' fondamentale che questi singoli componenti restino intatti per evitare danni al DNA e difetti come mutazioni. MTH1 è un enzima igienizzante nucleotidico che rimuove i nucleotidi danneggiati.
A differenza delle cellule normali in cui questa caratteristica non è necessaria perché i nucleotidi sono intatti, le cellule tumorali soffrono di stress ossidativo che porta al danno dei nucleotidi e quindi, MTH1 è indispensabile per preservare l'integrità del genoma impedendo l'incorporazione di base del DNA danneggiato. La liquidazione di quei blocchi danneggiati per ossidazione permette alle cellule tumorali di dividersi e proliferare all'infinito. Dopo l'interruzione di questo meccanismo di protezione da un inibitore MTH1, i nucleotidi ossidati sono incorporati nel DNA di nuova sintesi. I filamenti di DNA danneggiati si rompono e la cellula tumorale muore.
Agente anticancro selettivamente tossico identificato nel modello di studio.
Nel presente studio, i ricercatori del CEMM hanno applicato con successo una tecnica analitica di massa spettrometria-base (proteomica chimica) per chiarire il meccanismo di azione di una piccola molecola che è stata trovata per colpire selettivamente le cellule tumorali. Quando l'esame di laboratorio di un lotto incidentalmente impuro della chinasi proteina conosciuta e farmaco antitumorale crizotinib approvato, i ricercatori hanno scoperto una interessante attività che non poteva essere spiegata dalle note proprietà di questo composto.
Ulteriori ricerche hanno rivelato che l'impurità era l'immagine speculare chimica (enantiomero) di crizotinib, che è identico al crizotinib ma varia leggermente nella sua struttura tridimensionale. Sorprendentemente, questo stereoisomero è risultato essere un inibitore altamente specifico dell'enzima MTH1. Questa attività del tutto inaspettata distingue completamente l'enantiomero finora inesplorato dal farmaco usato clinicamente e offre la speranza per una nuova strategia terapeutica.
Secondo questo concetto, un inibitore MTH1 specifico dovrebbe essere in grado di sfruttare la dipendenza MTH1 presente nelle cellule tumorali per indurre la morte cellulare. Mentre lo sviluppo di nuovi farmaci terapeutici è spesso associato a complicanze e anni di esperimenti di ottimizzazione, il che significa che spesso ci vogliono decenni prima che i pazienti possano trarre beneficio dalla scoperta iniziale, lo studio viennese potrebbe accelerare notevolmente il processo di sviluppo dei farmaci. Giulio Superti-Furga, ricercatore principale e leader dello studio:
"E' davvero un raro colpo di fortuna che abbiamo trovato non solo un punto dolente precedentemente sconosciuto di tumori aggressivi, ma che per caso abbiamo contemporaneamente identificato una sostanza chimica che è un'immagine speculare di uno dei migliori nuovi agenti antitumorali in clinica. Doppio Jackpot!" Kilian Huber, primo autore dello studio, aggiunge: "Questo ha notevole somiglianza ad un farmaco già approvato e valutato clinicamente che può aprire la possibilità di testare rapidamente i nostri risultati nella clinica per il beneficio dei pazienti".
In collaborazione con Stefan Knapp (Università di Oxford), Thomas Helleday (Karolinska Institute, Stoccolma) e il suo team, e con il supporto di altri ricercatori al CEMM, tra cui Joanna Loizou, Keiryn Bennett e Jacques Colinge, gli autori sono stati già in grado di dimostrare che farmaci MTH1-target selettivamente inducono danni al DNA nelle cellule tumorali e compromettono la crescita difficile da trattare, di tumori umani aggressivi nei sistemi modello. Come obiettivo, MTH1 potrebbe rappresentare una svolta nella terapia del cancro.
"Questo documento rappresenta un'applicazione creativa e originale di farmacologia, trasduzione del segnale biochimico e strutturale biologico impiegato per farsi strada nella terapia dei tumori che hanno finora resistito a trattamento efficace", ha commentato Robert A. Weinberg, membro fondatore dell'Istituto Whitehead per la Ricerca Biomedica, professore di biologia al MIT a Cambridge, USA. Il Professor Weinberg ha scoperto il primo RAS oncogene umano e il primo gene soppressore del tumore RB, e in effetti, è stato il primo fautore di MTH1 come bersaglio potenzialmente nuovo e attraente in oncologia.
Questa idea è supportata anche da uno studio, che è stato condotto in parallelo da Thomas Helleday presso l'Istituto Karolinska di Stoccolma e pubblicato come articolo di back-to-back nello stesso numero di Nature. CEMM è il primo istituto di ricerca austriaco indipendente di base nella medicina molecolare che è stato istituito dall'Accademia Austriaca delle Scienze nel 21° secolo, con il preciso intento di studiare approcci diagnostici e terapeutici innovativi.
CEMM si trova tra il campus di uno dei più grandi ospedali universitari in Europa. Il track record è notevole: solo lo scorso dicembre, i ricercatori CEMM pubblicato la scoperta di un nuovo gene che è responsabile di molte neoplasie mieloproliferative, la principale rivista medica New England Journal of Medicine. Questa scoperta sta già dando un contributo globale di una diagnosi molto più completa di questo gruppo di malattie e, quindi, a diretto beneficio dei pazienti.
Giulio Superti Furga: "La delucidazione del meccanismo d'azione dei farmaci è uno dei maggiori punti di forza del CEMM, la cui esperienza e la tecnologia beni sono di livello mondiale in questo settore. Senza il sostegno di finanziamenti pubblici per la ricerca di base questo primo passo avanti non sarebbe stato possibile, e quindi siamo grati per i contribuenti. Tuttavia, le prossime sfide saranno costose, e sarebbe un peccato se abbiamo dovuto rinunciare a questo punto nel tempo. Pertanto, dipendiamo da una base di finanziamento solida e sono, inoltre, anche cercando altri sponsor, filantropi, organizzazioni e partner, che condividono la nostra visione di una lotta contro le malattie attraverso la ricerca innovativa, e che sono interessati a una continuazione della nostra ricerca".
Pubblicazioni: Kilian V. M. Huber, Eidarus Salah, Branka Radic, Manuela Gridling, Jonathan M. Elkins, Alexey Stukalov, Ann-Sofie Jemth, Camilla Gokturk, Kumar Sanjiv, Kia Strömberg, Therese Pham, Ulrika Warpman Berglund, Jacques Colinge, Keiryn L. Bennett, Joanna I. Loizou, Thomas Helleday, Stefan Knapp & Giulio Superti-Furga. Stereospecific targeting of MTH1 by (S)-crizotinib as an anticancer strategy.
Pubblicazioni: Kilian V. M. Huber, Eidarus Salah, Branka Radic, Manuela Gridling, Jonathan M. Elkins, Alexey Stukalov, Ann-Sofie Jemth, Camilla Gokturk, Kumar Sanjiv, Kia Strömberg, Therese Pham, Ulrika Warpman Berglund, Jacques Colinge, Keiryn L. Bennett, Joanna I. Loizou, Thomas Helleday, Stefan Knapp & Giulio Superti-Furga. Stereospecific targeting of MTH1 by (S)-crizotinib as an anticancer strategy.
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